В Нежине родились: митрополит Иоанн Тобольский, актёр Марк Бернес, полководец Пётр Витгенштейн, художник Николай Самокиш. В Нежине провёл свои последнии дни второй любавический ребе Дов Бер, который в Нежине и похоронен. В Нежинской гимназии высших наук учился великий русский писатель Николай Гоголь с 1821 по 1828 год.

В Нежине жила и работала народная артистка Украины Мария Заньковецкая.

С Нежином связаны имена известных учёных академиков Ю. М. Соколова, Нечкиной Милицы Вас. (1901–1985), А. А. Богомольца (1881–1946), Корноухова М. В., конструктора космических кораблей Сергея Королева. В Нежине родился и провёл годы детства Юрий Фёдорович Лисянский (1773–1836), известный мореплаватель, капитан первого ранга, один из руководителей первого российского кругосветного путешествия, которое он совершил вместе с И. Ф.Крузенштерном в 1803–1806 гг. на кораблях «Надежда» и «Нева».

В 70-х гг. XVIII в Нежине формируется комплекс зданий почтовой станции. На сегодня он — единственный на Украине, который почти полностью сохранился. В этом здании останавливались Т. Г. Шевченко, М. В. Ломоносов, Д. И. Фонвизин, А. С. Пушкин, А. С. Грибоедов, М. В. Гоголь, М. И. Глинка, Марко Вовчок и много других известных деятелей культуры.

В 1805 г. в Нежине была основана Гимназия высших наук князя Безбородко, которая дала начало высшему образованию не только в городе, но и на всей Левобережной Украине. Со времени её открытия (1820) в ней получали широкое гуманитарное образование дети дворян и духовенства. Выпускниками Нежинского лицея были известные украинские писатели, учёные, общественные деятели, среди них — Н. В. Гоголь, Е. Гребинка, Л.Глебов, А. М. Лазаревский (1834–1902) и многие другие.